2017全国执业药师资格考试药学专业知识二复习要点第七章

　　《药学专业知识(二)》(以下简称药二)命题充分体现了“以药学知识为基础，以临床应用为技能，以综合知识为能力，以药事法规为保障”的命题思路和导向，越来越强调对知识的综合应用。下面环球网校分享2017全国执业药师资格考试药学专业知识二复习要点第七章利尿药及泌尿系统疾病用药帮助执业药师考生备考复习。

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　　第七章 利尿剂与泌尿系统疾病用药

　　第一节 利尿剂(重点)

　　常用的利尿剂分为 4 类：

　　(1)袢利尿剂，又称高效利尿剂。

　　(2)噻嗪类和类噻嗪类利尿剂，又称中效利尿剂。

　　(3)留钾利尿剂，又称低效利尿剂。

　　(4)碳酸酐酶抑制剂，代表药有乙酰唑胺。

　　第一亚类 袢利尿剂(重点)

　　袢利尿剂又称 Na -K -2 同向转运子抑制剂。袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，其代表药物是呋塞米。其他药物如布美他尼、依他尼酸、托拉塞米等的作用部位、机制以及对电解质的影响虽与呋塞米相似。布美他尼具有高效、低毒、速效、短效的特点。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　袢利尿剂具有以下特点：(1)静脉给药起效较快，通常不足 10min 后生效。(2)本类药除阿佐塞米口服生物利用度较差外，其余生物利用度较高。(3)利尿作用最强，特别是当急、慢性肾衰竭时，可作为首选治疗。

　　(二)典型不良反应

　　1.常见水、电解质紊乱，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症等。

　　2.长期应用还可引起低血镁。

　　3.耳毒性呈剂量依赖性。

　　4.长期用药时多数患者可出现高尿酸血症。

　　5.有磺酰胺结构，对磺胺过敏者使用呋塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应。

　　(三)禁忌证

　　禁用于试验剂量无反应的无尿者、对磺胺过敏的患者、婴儿(依他尼酸)、肝昏迷和严重的电解质紊乱者。由于呋塞米可以使患有呼吸窘迫综合征，因此分娩前使用该药应该慎重。

　　(四)药物相互作用

　　(1)与氨基糖苷类抗生素和第一、二代头孢菌素类以及顺铂合用，可加重耳毒性。

　　(2)与巴比妥类、麻醉药和麻醉性镇痛药合用，可促进体位性低血压的发生。

　　(3)与非甾体抗炎药、苯妥英钠、青霉胺合用，可减弱本品的利尿作用。

　　(4)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、两性霉素 B 等可加剧致电解质紊乱，引发低钾血症。

　　(5)袢利尿剂可减弱磺酰脲类促进胰岛素分泌药的降血糖作用。

　　(6)袢利尿剂可诱发强心苷类和延长动作电位时程的抗心律失常药发生心律失常。

　　(7)与噻嗪类利尿剂合用，两药具有协同作用，产生更强的利尿作用。

　　二、用药监护

　　(一)定期监护体液和电解质平衡

　　(1)应定期检查体液、监测患者血压, 过度利尿还可以加重肾前性肾衰竭。(2)定期监护血钾和其他电解质。(3)定期监护肾功能和患者的血糖水平。(4)定期监护患者的血糖水平：利尿剂导致的低血钾可使糖尿病患者对胰岛素的敏感性降低。(5)若患者出现肌痛或肌痉挛、听力障碍应立即停用利尿剂，到医院救治。

　　(二)减少利尿剂抵抗

　　可采取方法：

　　(1)多次应用最小有效剂量。

　　(2)利尿剂抵抗出现于肾功能不全时，使用的高效利尿剂增大剂量。

　　三、主要药品

　　呋塞米

　　Furosemide

　　【适应证】用于：(1)充血性心力衰竭，肝硬化，肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致的急慢性肾衰竭) ，与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等。(2)预防急性肾衰竭，用于各种原因导致的肾脏血流灌注不足，如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等。在纠正血容量不足的同时及时应用，可减少急性肾小管坏死的机会。(3)高血压危象。(4)高钾血症、高钙血症、稀释性低钠血症(尤其是当血钠浓度低于 120mmol/L 时) 。(5)抗利尿激素分泌过多症。(6)急性药物及毒物中毒。

　　【注意事项】

　　(1)对磺胺药和噻嗪类利尿剂过敏者用前宜询问药物过敏史。

　　(2)下列情况慎用：糖尿病、高尿酸血症或痛风等。

　　(3)药物剂量应从小剂量开始，然后根据利尿反应调整剂量，以减少水、电解质紊乱等副作用的发生。

　　布美他尼

　　【适应证】同福塞米对某些呋塞米无效的病例仍可能有效。

　　【注意事项】对磺胺过敏者，可能对布美他尼或呋塞米过敏;严重的磺胺过敏者可以选择依他尼酸。

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　　第二亚类 噻嗪类利尿剂(考点)

　　噻嗪类利尿剂作用机制是直接抑制远曲小管初段腔壁上的 Na -C1 共转运子的功能，故称此类利尿剂为中效利尿剂。

　　噻嗪类是临床广泛应用的一类口服利尿剂和抗高血压药。常用的噻嗪类利尿剂还有氢氯噻嗪、氢氟噻嗪等。本类药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，可使碳酸氢盐的排泄略有增加。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　(1)噻嗪类利尿剂是常用的降压药，用药早期通过利尿、减少血容量而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。

　　(2)噻嗪样作用利尿剂具有下列特点：(1)药物的起效时间、达峰时间与氢氯噻嗪相似，但作用的维持时间则更长(多为 24h 以上)(2)吲达帕胺和美托拉宗的利尿强度则是氢氯噻嗪的 10 倍。

　　(二)典型不良反应

　　大剂量噻嗪型及噻嗪类似物有可能引起胰岛素抵抗、高血糖症，加重糖尿病及减弱口服降糖药的效能，引起血钾、血钙降低，血尿素氮、肌酐及尿酸升高。

　　(三)禁忌证

　　对本类药或含有磺酰胺基团药过敏者、痛风患者、低钾血症者、无尿或肾衰竭者。

　　(四)药物相互作用

　　噻嗪类利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用。

　　二、用药监护

　　(一)关注噻嗪类利尿剂所致的电解质和代谢紊乱

　　(二)关注用药的安全性

　　(1)为避免夜尿过多，应于白天给药。(2)由于具有磺胺类相似结构，可能与其他磺胺类药发生交叉过敏反应。(3)该类药可以引起光敏反应，注意防护日光照晒。(4)服药期间，防体位性低血压的发生。

　　三、主要药品

　　氢氯噻嗪

　　【适应证】用于水肿性疾病，高血压，中枢性或肾性尿崩症，肾石症。

　　2010 年中国高血压防治指南推荐噻嗪类利尿尤适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压。

　　【注意事项】(1)与磺胺类药等有交叉过敏反应。(2) 严重肝功能损害者，水、电解质紊乱可诱发肝昏迷。(3)以下情况慎用：糖尿病、高尿酸血症或痛风等。(4)应从最小有效剂量开始用药，以减少副作用的发生。

　　第三亚类 留钾利尿剂

　　留钾利尿剂为低效利尿剂，能够减少 K 排出。它可分为两类，一类为醛固酮(盐皮质激素)受体阻断剂(如螺内酯)，另一类为肾小管上皮细胞 Na 通道抑制剂(如氨苯蝶啶、阿米洛利)，它们均主要作用于远陆小管远端和集合管。

　　留钾利尿剂在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。目前可用作醛固酮受体阻断剂的有螺内酯、依普利酮、坎利酮和坎利酸钾。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1.醛固酮受体阻断剂

　　螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。作用特点有：

　　(1)螺内酯的利尿作用弱，起效缓慢而持久。

　　(2)螺内酯具有抑制心肌纤维化和改善血管内皮功能异常，增加 NO 生物活性的作用，使心力衰竭者获益。

　　2.肾小管上皮细胞钠离子通道抑制剂

　　(1)阿米洛利为保钾利尿剂作用最强的药物。在高浓度时，可能抑制 H+和 Ca2+的排泄。阿米洛利主要以原形药物由肾脏排泄。

　　(2)氨苯蝶啶在肝脏代谢，但其活性形式及代谢物从肾脏排泄。由于氨苯蝶啶消除途径广泛，因此半衰期比阿米洛利短，每天需多次给药。

　　它们在临床上常与排钾利尿剂合用治疗顽固性水肿。

　　(二)典型不良反应

　　十分常见高钾血症，高钾血症的发生常以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切随访血钾和心电图。

　　(三)禁忌证

　　(1)对螺内酯或对其他磺酰脲类过敏者。

　　(2)高钾血症者(>5mmol/L) 。

　　(3)急慢性肾衰竭者、肾功能不全者。

　　(4)无尿者以及肾排泌功能严重损害者。

　　(四)药物相互作用

　　1.螺内酯

　　(1)与 ACEI 或补钾药合用，可使发生高血钾的危险增加。

　　(2)阿司匹林可以减弱其利尿作用。

　　(3)不宜与两性霉素合用，因能增加肾毒性。

　　(4)螺内酯能抑制地高辛的排泄而使血清地高辛浓度升高，合用时应监测地高辛血浆药物浓度。

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　　2.氨苯蝶啶

　　与下列药物合用会发生药物相互作用，应当慎重：

　　(1)与 ACEI 联合应用，可以增加高钾血症的危险。

　　(2)与吲哚美辛合用，可引起急性肾衰竭。

　　(3)与西咪替丁合用，生物利用度增加，同时药物清除减少。

　　二、用药监护

　　(一)监护可能出现的电解质紊乱

　　(1)留钾利尿剂应避免用于急性肾衰竭者，对肾功能障碍的患者也应慎用，并注意监测患者的血肌酐水平。

　　(2)避免进食富含钾的食物，如橙汁、苹果、无花果、香蕉或李子;不要食用含钾的盐代用品，忌用葡萄柚汁、酒精。

　　(二)给药宜个体化

　　给药应个体化，螺内酯应从最小有效剂量开始使用。

　　三、主要药品

　　螺内酯

　　Spironolactone

　　【适应证】用于：(1)水肿性疾病。(2)作为治疗高血压的辅助药物。(3)原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。(4)与噻嗪类利尿剂合用，增强利尿效应和预防低钾血症。

　　氨苯蝶啶

　　Triamterene

　　【适应证】用于慢性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留，特发性水肿，亦用于对氢氯噻嗪或螺内酯无效者。

　　阿米洛利

　　Amiloride

　　【适应证】用于治疗水肿性疾病，亦可用于难治性低钾血症的辅助治疗。

　　第四亚类 碳酸酐酶抑制剂

　　乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂。其利尿机制是通过作用于近曲小管前段的上皮细胞，抑制细胞内碳酸酐酶，降低细胞内氢离子的产生，减少向管腔的分泌。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　(1)利尿作用极弱，但对伴随水肿的子痫患者则有良好的利尿、降压作用。 (2)本品可抑制睫状体上皮细胞的碳酸酐酶活性，通过减少房水生成来降低眼压。主要用于治疗青光眼减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应证。

　　(二)典型不良反应

　　1.中枢神经抑制、嗜睡和感觉异常。

　　2.血液系统可见骨髓功能抑制。

　　3.皮肤毒性。

　　4.磺胺样肾损害、对磺胺过敏者易对本品产生过敏反应。

　　(三)禁忌证

　　肾衰竭、肾结石、代谢性酸中毒和严重肝硬化的患者。

　　记忆口诀：利尿药物强中弱，严重水肿肾衰竭，宜选速尿来解救，水肿降压选噻嗪，留钾利尿效果差，各型水肿配伍它。

　　第二节 抗前列腺增生药(新增)

　　良性前列腺增生症(BPH)是中、老年男性导致下尿路症状的最常见病因。主要表现为尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多、充盈尿失禁以及急、慢性尿潴留等症状。

　　良性前列腺增生症的治疗药主要包括：(1)α1 受体阻断剂(2)5α还原酶抑制剂 (3)植物制剂等。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1. α1 受体阻断剂

　　α1 受体阻断剂分为三代，第一代非选择性α1 受体阻断剂(酚苄明) ;第二代选择性α1受体阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和阿夫唑嗪。

　　坦洛新和西洛多辛属于第三代α1 受体阻断剂。

　　(1)第二、三代α1 受体阻断剂对 BPH 的治疗疗效相当。

　　(2)α1 受体阻断剂不能减少前列腺的大小，也不会降低血清前列腺特异抗原(PSA)水平，仍然可以将 PSA 作为前列腺癌高危人群的诊断标志物。α1 受体阻断剂可以使膀胱颈和平滑肌松弛。

　　(3)α1 受体阻断剂治疗后 48h 即可出现症状改善。

　　(4)α1 受体阻断剂治疗后 48h 即可出现症状改善。

　　2.5α还原酶抑制剂

　　5α还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生是基于通过抑制 5α还原酶进而抑制双氢睾酮(di- hydrotestosterone，DHT)的产生，引起前列腺上皮细胞的萎缩，达到缩小前列腺体积、缓解 BPH 临床症状的目的。这类药物有非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。非那雄胺和依立雄胺为Ⅱ型 5α还原酶抑制剂，度他雄胺为Ⅰ型和Ⅱ型 5α还原酶的双重抑制剂。

　　非那雄胺可使前列腺内 DHT 的含量降低 80%～90%，并减少血浆 DHT 的水平 70%。度他雄胺抑制前列腺内 DHT 的产生更快速而完全，降低血中 DHT 水平可达 90%。

　　(1)5α还原酶抑制可以缩小前列腺体积，没有心血管不良反应，但较α1 受体阻断剂可更多引起性功能障碍。

　　(2)对膀胱颈和平滑肌没有影响;不能松弛平滑肌。其最大的临床治疗作用的出现比较迟缓，通常需要 6～12 个月，不适于需要尽快解决急性症状的患者。5α还原酶抑制剂改善症状患者的百分率也小于α1 受体阻断剂。常作为二线 BPH 的治疗药物，尤其是对于有性功能的男性患者。

　　(3)非那雄胺能够促进头发生长，临床上用于治疗雄性极速圆形脱发。

　　(4)可降低 PSA 水平。

　　(5)非那雄胺经胃肠道吸收完全，血浆蛋白结合率高。主要在肝脏代谢为无活性的代谢物，大多数经粪便排出。血浆半衰期为 4.7～7.1h。对肝、肾功能不全者无须调整剂量，但应加强临床监护。5α还原酶抑制剂不能与硝酸酯类药合用。

　　3.植物制剂

　　植物制剂的作用机制复杂，难以判断具体成分生物活性和疗效的相关性。临床最多使用到药物是普适泰，是由黑麦属的几种花粉提炼出来的一种植物药，现在已广泛地应用于 BPH等前列腺疾病的治疗。普适泰的安全性高，几乎无不良反应，疗效和 5α还原酶抑制剂及α1 受体阻断剂相当。

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　　α1 受体阻断剂

　　典型不良反应

　　1.体位性低血压(很少伴有晕厥)

　　2.少见心悸、心动过速、外周性水肿。

　　3.偶有阴茎异常勃起和阳痿报道。

　　禁用于：(1)严重肝功能不全、肾衰竭者(肌酐清除率< 30ml/min)(2)低血压、体位性低血压;(3)近期发生心肌梗死者;(4)肠梗阻或胃肠道出血患者;(5)阻塞性尿道疾病患者;(6) 12 岁以下儿童;(7)妊娠及哺乳期妇女。

　　5α还原酶抑制剂

　　5α还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生是基于通过抑制 5α还原酶进而抑制双氢睾酮(DHT)的产生，引起前列腺上皮细胞的萎缩，达到缩小前列腺体积、缓解 BPH 临床症状的目的。这类药物有非那雄胺、他雄胺和依立雄胺。

　　典型不良反应

　　可引起性欲减退、阳痿、射精障碍、射精量减少等，发生率高于安慰剂。

　　禁用于妇女、儿童。

　　植物制剂

　　临床最多使用到药物是普适泰。

　　二、用药监护

　　(一)治疗前应先明确用药指征

　　(二)联合用药必须有明确指征

　　(三)掌握药物治疗的持续时间

　　(四)应对 5α还原酶抑制剂所致的性功能障碍

　　三、主要药品

　　特拉唑嗪

　　Terazosin

　　【适应证】用于：(1)轻度或中度高血压治疗。可与噻嗪类利尿剂或其他抗高血压药物合用，也可单独使用。(2)治疗良性前列腺增生引起的症状如尿频、尿急。

　　【注意事项】

　　(1)肾功能损伤患者无需改变剂量。

　　(2)加用噻嗪类利尿剂或其他抗高血压药时应减少本品用量。

　　(3)首次用药、剂量增加时或停药后重新用药会发生眩晕、轻度头痛或瞌睡，一般连续用药阶段不会再发生该反应。

　　(4)使用特拉唑嗪和多沙唑嗪普通制剂，宜于睡前给药。

　　坦洛新

　　Tamsulosin

　　【适应证】用于前列腺增生引起的排尿障碍。

　　非那雄胺

　　度他雄胺

　　【适应证】用于治疗和控制良性前列腺增生症。

　　【注意事项】使用本品应定期行直肠指诊作前列腺检查。

　　记忆口诀：噻嗪松弛膀胱颈，雄胺主要干扰睾酮，前者迅速解急症，后者作用较慢不解急

　　第三节 治疗男性勃起功能障碍药物

　　勃起功能障碍(ED)的治疗分为一线、二线、三线治疗。

　　(考点)

　　一线 ED 治疗中的口服药物主要是选择性 5 型磷酸二酯酶( PDE5)抑制剂(西地那非)以及育亨宾、阿扑吗啡等。

　　采用阴茎海绵体内药物注射或经尿道给药等二线治疗方法。

　　ED 的三线治疗为手术治疗。

　　第一亚类 5 型磷酸二酯酶抑制剂

　　本类药为 cGMP 特异性 PDE5 的选择性抑制剂，是治疗 ED 的口服药。西地那非和伐地那非的代谢物 80%从粪便排泄，经尿液排泄的部分很少。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1.西地那非、伐地那非和他达那非这三个药物口服给药后都可以迅速吸收，30～60min后达到血浆峰浓度。

　　2.它们的蛋白结合率都很高。在作用持续时间上，他达拉非最长，超过 24h。

　　(二)典型不良反应

　　常见头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞和眩晕，这是因为抑制生殖器以外的 PDE5 的同工酶，导致血管扩张或平滑肌松弛所致。西地那非和伐地那非可致 2%～3%患者出现光感增强。

　　(三)禁忌证

　　正在使用硝酸甘油、硝普钠或其他有机硝酸酯类药患者;勃起功能正常者。

　　(四)药物相互作用

　　1.使用硝酸酯类药同时使用 PDE 抑制剂的患者可发生严重的低血压，这主要与两方面的原因有关：(1)硝酸酯类药本身就可降低血压。(2)硝酸酯类药是 NO 自由基的供体，可以激活鸟苷酸环化酶，使 GPT 环化产生 cGMP，升高组织中 cGMP 的浓度，后者通过降低血管平滑肌中的 Ca2+，导致血管舒张。因此，无论何种给药途径、方案以及间隔时间使用硝酸酯类药的患者禁用该类药。

　　2.西咪替丁、红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、HIV 蛋白酶抑制剂(利托那韦、沙奎那韦)和葡萄柚汁可以抑制肝药酶 CYP3A4，因此可影响该类药的肝脏代谢。使用这些药物应减量。

　　3.与α1 受体阻断剂(如多沙唑嗪)合用，可能会引起某些患者的低血压症状。PDE 抑制剂与仅，受体阻断剂合用时应慎重，可能会引起低血压。他达拉非不推荐与多沙唑嗪合用。当多沙唑嗪的剂量超过 25mg 时，服药 4h 之内不得使用 PDE 抑制剂。

　　4.葡萄柚汁可使西地那非、伐地那非在胃肠道的滞留时间延长，生物利用度增加。同时也改变这两药的体内代谢过程，药物的扩血管作用增加，应尽量避免与上述两药同服。

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　　二、用药监护

　　(一)关注 5 型磷酸二酯酶抑制剂的药物相互作用

　　(二)注意特殊人群的用药

　　(1)最近 6 个月内曾发生心肌梗死、休克或致死性心律失常的患者。

　　(2)出血性疾病或处于消化性溃疡活动期者。

　　(三)警惕诱发心脏疾病的风险

　　(四)关注对视力的影响

　　三、主要药品

　　西地那非 伐地那非 他达拉非

　　【适应证】用于勃起功能障碍。

　　【注意事项】(1)肝功能不全，肝受损患者应减少剂量。(2) 本品不适用于妇女和儿童。(3)慎用于有心血管疾病的患者。 (4)西地那非可引起心电图 Q-T 间期延长。

　　第二亚类 雄激素

　　雄激素缺乏可致性欲降低或丧失，也可使阴茎夜间勃起的频率、幅度和持续时间减少。各睾酮替代治疗主要用于具有原发或继发的性腺功能减退症状同时存在性欲降低和血清睾酮浓度低者。

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　1.睾酮替代治疗不能直接改善勃起功能障碍，而是通过提高性欲，治疗继发性勃起功能障碍。

　　2.睾酮水平超过上限，治疗作用也不再增加。

　　3.生物利用度很差，因此需使用较大的剂量。

　　(二)典型不良反应

　　可见女性男性化(如多毛、痤疮)、男性乳房痛、水钠潴留、HDL - ch 降低、LDL - ch升高等。生殖系统可见阴茎异常勃起、精子减少、精液量减少。

　　(三)禁忌证

　　(1)雄激素依赖性肿瘤患者。(2)已确诊或怀疑为前列腺癌者。(3)妊娠及哺乳妇女。

　　(四)药物相互作用

　　1.睾酮与环孢素、抗糖尿病药、甲状腺素或抗凝血药(华法林)合用，能增强它们的活性，但同时也增强其毒性。

　　2.睾酮与神经肌肉阻滞剂合用，对后者有拮抗作用。

　　二、用药监护

　　(一)明确用药指征

　　(二)明确用药方法

　　最好选择能模拟睾酮生理分泌节律的药物。

　　(三)长期应用高剂量雄激素注意监测电解质、心功能与肝功能

　　(四)采用适宜的给药方法

　　甲睾酮以舌下含服为宜。

　　三、主要药品

　　十一酸睾酮

　　丙酸睾酮

　　【适应证】用于男性原发性、继发性性腺功能减退的替代治疗等。

　　记忆口诀：那非抑制特异酶，他达作用时间最长

　　例题：

　　1.可用于治疗雄激素源性脱发的是

　　A.度他雄胺

　　B.哌唑嗪

　　C.非那雄胺

　　D.西地那非

　　E.坦洛新

　　2.以下关于 5 型磷酸二酯酶抑制剂的描述，正确的是

　　A.主要经过肾脏代谢

　　B.代谢产物不具有活性

　　C.口服吸收迅速

　　D.口服后生物利用度较高

　　E.蛋白结合率较低

　　3.下列不属于呋塞米的不良反应的是

　　A.低血容量

　　B.高尿酸血症

　　C.低血钠

　　D.低血镁

　　E.低血糖

　　参考答案

　　1-3C C E D

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