2019执业药师《药学专业知识一》讲义及例题：第二章

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第二章 药物的结构与药物作用

第一节　药物理化性质与药物活性

一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响

>>药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性(亲水性)。

>>生物膜主要由磷脂组成，药物要具有一定的脂溶性(亲脂性)。

>>中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。

药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有机相，油相)间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。

脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相(脂上水下);P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。

药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。

>>引入极性较大的羟基(-OH，脱胎于H2O)时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。

>>引入吸电子的卤素原子(F、Cl、Br、I)，亲脂性增大，脂水分配系数增加;

>>引入硫原子(S，想象硫磺)、烃基(烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油)或将羟基换成烷氧基(如-OCH2CH3)，药物的脂溶性也会增大。

生物药剂学分类：溶解性(水溶性)和渗透性(脂溶性)

分类	特征	归属	决定因素	代表药
Ⅰ	高水溶性、高渗透性	两亲性	胃排空速率	普萘洛尔、依那普利、地尔硫卓
Ⅱ	低水溶性、高渗透性	亲脂性	溶解速率	双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康
Ⅲ	高水溶性、低渗透性	水溶性	渗透效率	雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔
Ⅳ	低水溶性、低渗透性	疏水性	难吸收	特非那定、酮洛芬、呋塞米

二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响

有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式(离子型)或非解离的形式(分子型)同时存在于体液中。

计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。

酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄

分类	吸收特点	举例
弱酸性药	胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收	水杨酸、巴比妥类
弱碱性药	胃液中（pH低）呈解离型，难吸收	奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮
	肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收
碱性极弱药	胃中解离少，易吸收	咖啡因和茶碱
强碱性药	胃肠中多离子化，吸收差	胍乙啶
完全离子化	胃肠中多离子化，吸收差	季铵、磺酸

药物化学结构与生物活性

(一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

各种物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为跨膜转运。

跨膜转运分3种：被动转运、载体介导转运和膜动转运。

1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦，三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。

对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运，从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦(前药)，通过PEPT1吸收增加(D型缬氨酸不识别)。

2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。

注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。

(二)药物化学结构对药物不良反应的影响

1.对细胞色素P450的作用

细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

(1)对细胞色素P450的抑制作用

CYP抑制剂分3类：可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。

(2)对细胞色素P450的诱导作用

如与谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，再同时大量饮酒就会产生毒性。

2.对心脏快速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响

许多药物对hERGK+通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

(三)药物与作用靶标结合的化学本质

药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。

1.共价键键合

共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

(1)氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。

(2)离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

(3)电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

(4)疏水性相互作用;

(5)范德华力。

(四)药物的手性特征及其对药物作用的影响

对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

手性碳：与四个不同基团相连的碳原子,常用*标记。

判断标准：①饱和碳原子;②四个不同基团。

第三节　药物化学结构与药物代谢

药物代谢/生物转化通常分为二相：

第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应)，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。

第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

一、药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律

代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。

下一页为例题

B型题【1-2】

A.渗透效率

B.溶解速率

C.胃排空速度

D.解离度

E.酸碱度

生物药剂学分类系统，根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合，将药物分为四类

1.阿替洛尔属于第Ⅲ类，是高水溶性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收取决于

2.卡马西平属于第Ⅱ类，是低水溶性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于

『正确答案』A、B

『答案解析』第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等;第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。

【A型题】有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离形式和非解离形式同时存在于体液中，当pH=pKa时，分子型和离子型药物所占比例分别为

A.90%和10%

B.10%和90%

C.50%和50%

D.33.3%和66.7%

E.66.7%和33.3%

『正确答案』C

『答案解析』pH=pKa时，利用以下公式，分子型比例等于离子型比例。

【A型题】关于药物理化性质的说法，错误的是

A.酸性药物在酸性溶液中解离度低，易在胃中吸收

B.药物的解离度越高，药物在体内的吸收越好

C.药物的脂水分配系数lgP用于衡量药物的脂溶性

D.由于弱碱性药物的pH值高，所以弱碱性药物在肠道中比在胃中容易吸收

E.由于体内不同部位的pH值不同，所以同一药物在体内不同部位的解离程度不同

『正确答案』B

『答案解析』解离度适中比较好。

B型题【1-3】

A.共价键

B.氢键

C.离子-偶极和偶极-偶极相互作用

D.范德华引力

E.电荷转移复合物

1.乙酰胆碱与受体的作用，形成的主要键合类型

2.烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是

3.碳酸与碳酸酐酶的结合，形成的主要键合类型是

『正确答案』CAB

『答案解析』共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。

氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式，如碳酸和碳酸酐酶的结合位点。

离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

【A型题】

羧酸类药物成酯后，其化学性质变化是

A.脂溶性增大，易离子化

B.脂溶性增大，不易通过生物膜

C.脂溶性增大，刺激性增大

D.脂溶性增大，易吸收

E.脂溶性增大，与碱性药物作用强

『正确答案』D

『答案解析』成酯后脂溶性增大，容易吸收，容易通过细胞膜。

【X型题】

通过结合代谢使药物失去活性并产生水溶性代谢物的有

A.与葡萄糖醛酸结合

B.与硫酸结合

C.甲基化结合

D.乙酰化结合

E.与氨基酸结合

『正确答案』ABE

『答案解析』结合代谢，产生水溶性代谢物就是第Ⅱ相生物转化中的“四大”，即：

1.与葡萄糖醛酸的结合反应。

2.与硫酸的结合反应。

3.与氨基酸的结合反应。

4.与谷胱甘肽的结合反应。

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