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2019执业药师《药学专业知识一》讲义及例题:第十一章

更新时间:2019-06-10 10:11:16 来源:环球网校 浏览263收藏78

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摘要 《药学专业知识一》是2019年执业药师资格考试的考试科目之一,目前2019执业药师药学专业知识一考试大纲及教材都已公布,环球网校执业药师频道为大家带来2019执业药师《药学专业知识一》讲义及例题:第十一章,帮助大家学习掌握该科目。

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第十一章 常用药物的结构特征与作用

第一节 精神与中枢神经系统疾病用药

镇静与催眠药:苯二氮(艹卓)类与非苯二氮(艹卓)类

抗癫痫药物:巴比妥类与二苯并氮(艹卓)类

抗精神病药物:吩噻嗪类、其他三环类、其他类

抗抑郁药:NE重摄取抑制剂与5-HT重摄取抑制剂

镇痛药:天然生物碱类、哌啶类、氨基酮类、其他合成类

一、镇静与催眠药:苯二氮(艹卓)类和非苯二氮(艹卓)类

1.苯二氮(艹卓)类:基本结构含A、B、C三个环,如地西泮。

(1)A环和C环:引入吸电子取代基,活性增强。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。

(2)B环:引入羟基可增加极性,易与葡萄糖醛酸结合排出体外,更加安全,如奥沙西泮。

(3)1,2位并上三唑环:代谢稳定性增加;且与受体的亲和力提高,活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。

2.非苯二氮(艹卓)类:唑吡坦(咪唑并吡啶结构);佐匹克隆(吡咯酮结构,右旋体为艾司佐匹克隆)。

二、抗癫痫药物:巴比妥类和二苯并氮(艹卓)类

1.巴比妥类:环丙二酰脲(巴比妥酸)。

巴比妥酸无治疗作用,5,5-二取代类化合物才有效。

戊巴比妥、司可巴比妥:中、短效型催眠药。

硫喷妥:2位碳上氧原子被硫取代,解离度增大,脂溶性增加。起效快,但持续时间短。

苯妥英钠:饱和代谢动力学。

磷苯妥英钠:苯妥英的磷酸酯类前药,肌肉注射吸收迅速。

2.二苯并氮(艹卓)类:卡马西平(最初治疗三叉神经痛)、奥卡西平(卡马西平的10-酮基衍生物)。

三、抗精神病药物:吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类

1.吩噻嗪类:基本结构硫氮杂蒽母核。氯丙嗪,治疗以兴奋症为主的精神病,主要副作用是锥体外系作用。患者服用氯丙嗪后,遇光会分解,故皮肤会产生红疹,称光毒化过敏反应。

结构改造:

抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。

2位乙酰基取代可降低毒性,如乙酰丙嗪作用弱,毒性低。

吩噻嗪母核氮原子以哌嗪侧链取代,如奋乃静、氟奋乃静。

氟奋乃静的作用时间只能维持一天,其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静,可使药物作用时间延长。

2.其他三环类药物

吩噻嗪(硫氮杂蒽)环上N被C取代,得到噻吨(硫杂蒽)。

氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。

将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代,得到二苯并二氮(艹卓)类和二苯并硫氮(艹卓)类药物,代表药物氯氮平和氯噻平。

3.其他结构药物

利培酮和齐拉西酮:运用骈合原理设计的非经典抗精神病药。

四、抗抑郁药

2类:去甲肾上腺素重摄取抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂。

1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂

(1)二苯并氮(艹卓)类:丙米嗪、氯米帕明。

(2)二苯并庚二烯类:阿米替林及其活性代谢产物去甲替林。

(3)二苯并噁嗪类:多塞平。两个几何异构体:E型(trans-)和Z型(cis-)。85:15的E型和Z型异构体混合物。E型抑制去甲肾上腺素重摄取活性强;Z型抑制5-羟色胺重摄取活性强。

2.5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂:氟西汀及去甲氟西汀。

氟西汀口服吸收良好,生物利用度为100%。去甲氟西汀的半衰期很长,为330小时,药物蓄积及排泄缓慢。肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。

舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

文拉法辛:属5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂,小剂量主要抑制5-HT重摄取,大剂量对5-HT和NE重摄取均有抑制作用。

西酞普兰与艾司西酞普兰(西酞普兰的S-对映体)。

帕罗西汀:显示非线性药动学特征。

五、镇痛药:按来源分天然和合成镇痛药。

吗啡受体活性部位模型,主要结合点:①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

1.天然生物碱及其类似物

吗啡:具菲环结构,由5个环稠合而成。立体构象呈T型。有效构型左旋吗啡,具酸碱性。临床用盐酸盐。

可待因:吗啡3位羟基发生甲基化。镇痛活性弱,具镇咳作用。

二乙酰吗啡(海洛因):吗啡3、6位羟基同时酯化。

烯丙吗啡和纳洛酮:吗啡N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代。

羟考酮:阿片受体纯激动剂。无剂量限制,镇痛作用无封顶效应,只受限于不能耐受的副作用。

控释片:治疗中、重度疼痛患者。双相吸收模式:速释相和缓释相。减少服药次数,患者顺应性好,有利疼痛控制。

药代特征:由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮,代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆药物浓度比男性高。

2.哌啶类

哌替啶:4-苯基哌啶类镇痛药,酯键特殊性,非前药。可被血浆中的酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸。

芬太尼:4-苯氨基哌啶类镇痛药,亲脂性高,易通过血-脑屏障,起效快,作用强。作用时间短。

阿芬太尼(易透过血-脑屏障)、舒芬太尼(辅助麻醉药)、瑞芬太尼(非前体药物)。

3.氨基酮类(二苯基庚酮类或苯丙胺类):美沙酮。

4.其他合成镇痛药:布桂嗪、曲马多(几无成瘾性)。

第二节 解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

解热、镇痛、抗炎药:

对乙酰氨基酚、阿司匹林、贝诺酯

羧酸类非甾体抗炎药:吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬

非羧酸类非甾体抗炎药:昔康类与昔布类

抗痛风药:秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆

一、解热、镇痛药

水杨酸类解热镇痛药:乙酰水杨酸(阿司匹林),含羧基呈弱酸性。酯键水解产生水杨酸。羧酸是必要药效团。环氧合酶(COX)不可逆抑制剂,抑制血小板凝聚和防止血栓形成。

乙酰苯胺类解热镇痛药:对乙酰氨基酚(扑热息痛)。具酰胺键,可水解产生对氨基酚(毒性大),体内代谢成具肾毒性和肝毒性的乙酰亚胺醌。乙酰亚胺醌可耗竭谷胱甘肽,引起肝坏死。解毒用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸。

贝诺酯:对乙酰氨基酚+阿司匹林,酯类前药。

二、非甾体抗炎药:羧酸类和非羧酸类

1.羧酸类抗炎药:芳基乙酸和芳基丙酸

(1)芳基乙酸类:吲哚美辛、舒林酸(茚类衍生物,前体药,体外无效,体内经肝代谢还原为有活性的甲硫基化合物)、双氯芬酸(作用很强,非甾体药物剂量最小)。

(2)芳基丙酸类

布洛芬:(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍,但以外消旋体上市,因布洛芬在体内会发生手性异构体转化,无效的(R)-异构体可转为有效的(S)-异构体。

萘丁美酮(萘普酮):非酸性前体药物,本身无环氧合酶抑制活性,活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸。

2.非羧酸类抗炎药

含潜在酸性药效团、作用于环氧合酶-2的药物。

(1)昔康类:含1,2-苯并噻嗪结构,分子含烯醇构效团。吡罗昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。

(2)昔布类:选择性的COX-2抑制剂,二芳基杂环类。COX-2选择性抑制剂塞来昔布和罗非昔布:三环结构,体积大,呈现选择性。然而,该类药物增大心血管事件的风险。

注:两种环氧合酶:COX-1(结构酶,空间狭窄)、COX-2(诱导酶,空间宽阔)。

三、抗痛风药

秋水仙碱:天然产物,丽江山慈菇球茎中的生物碱。痛风急症使用。长期用药骨髓抑制,胃肠道反应是中毒前兆。

丙磺舒:无抗炎镇痛作用,用于慢性痛风的治疗。可与多种药物发生代谢相互作用影响药效(多数增效或增加浓度)。

别嘌醇:经肝脏代谢为有活性的代谢物别黄嘌呤。

非布索坦

苯溴马隆

第三节 呼吸系统疾病用药

镇咳药:可待因(有成瘾性),右美沙芬;

祛痰药:溴己新、氨溴索(溴己新的2步代谢物)、乙酰半胱氨酸(对乙酰氨基酚解毒)、羧甲司坦;

平喘药:5类,各类的作用机制与代表药物。

一、镇咳药:分中枢和外周镇咳药。

中枢性镇咳药多为吗啡类似物,作用于阿片受体,具有成瘾性,属特殊管理药品。

代表药物可待因(镇咳作用强而迅速,类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。约有8%代谢成吗啡,产生成瘾性)和右美沙芬(具吗啡喃结构。主要用于治疗干咳。无镇痛作用。对映体左旋美沙芬无镇咳作用,却有镇痛作用)。

二、祛痰药

溴己新;

氨溴索:由溴己新代谢而来,分子在体内发生2步代谢:环己烷羟基化、N-去甲基化;

乙酰半胱氨酸:巯基化合物,作为谷胱甘肽的类似物,用于对乙酰氨基酚中毒的解毒;

羧甲司坦:黏痰调节剂,巯基非游离。

三、平喘药,共5类

1.β2受体激动剂:多具β-苯乙胺结构。沙丁胺醇、特布他林、班布特罗(特布他林的酯前药)、其他特罗类。

2.影响白三烯的平喘药:齐留通、色甘酸钠(肥大细胞稳定剂,含凯琳结构的苯并吡喃双色酮。肺吸收8%,口服0.5%,气雾剂)、曲尼司特(过敏介质阻滞剂)、其他司特类。

3.M胆碱受体拮抗剂:异丙托溴铵和噻托溴铵。含季铵药效团,可有效防止该类药物进入中枢神经系统。

4.糖皮质激素:丙酸倍氯米松(肺吸收,肝代谢,酶解活性降低,倍氯米松无活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。

5.磷酸二酯酶抑制剂:茶碱(有效浓度与中毒浓度接近,TDM)、氨茶碱(茶碱与乙二胺的复盐,增加水溶性,可注射)、其他茶碱类。

第四节 消化系统疾病用药

抗溃疡药:组胺H2受体阻断剂(替丁类)、质子泵抑制剂(拉唑类);

解痉药:莨菪生物碱(阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、丁溴东莨菪碱);

促胃肠动力药:甲氧氯普胺、多潘立酮。

一、抗溃疡药:H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

1.组胺H2受体拮抗剂:两个药效团,碱性的芳环结构和平面的极性基团。雷尼替丁(呋喃环)、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子链和末端取代胍。A型晶生物利用度及疗效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑环)、尼扎替丁(噻唑环)、罗沙替丁(前药罗沙替丁乙酸酯)。

2.质子泵抑制剂:吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环。奥美拉唑、埃索美拉唑(奥美拉唑(-)-(S)-异构体,钠盐注射,镁盐口服)、其他拉唑类。

二、解痉药

莨菪生物碱类解痉药,分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)与莨菪醇(托品醇)成的酯。

代表药物:阿托品(外消旋体)、东莨菪碱(含氧桥,脂溶性强,中枢作用最强)、山莨菪碱(山莨菪醇与托品酸结合的酯,天然品具左旋性称654 -1,合成品为外消旋体称654-2,含羟基,极性强,难透血-脑屏障,中枢作用很弱)、丁溴东莨菪碱(东莨菪碱季铵化产物,难进中枢,为外周抗胆碱药)、后马托品(作用快而弱,持续时间短)。

三、促胃肠动力药

多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺

外周性多巴胺D2受体拮抗剂:多潘立酮

通过乙酰胆碱起作用:伊托必利和莫沙必利

甲氧氯普胺:苯甲酰胺类似物,无局部麻醉和抗心律失常作用。系中枢和外周多巴胺D2受体拮抗剂,促动力和止吐,第一个用于临床的促动力药。中枢神经系统副作用(锥体外系症状)。

多潘立酮:外周性多巴胺D2受体拮抗剂,极性较大,不能透过血-脑屏障,故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用(锥体外系症状)。

第五节 循环系统疾病用药

抗心律失常药:钠通道阻滞剂(3类)、钾通道阻滞剂(胺碘酮)、β-肾上腺素受体拮抗剂(洛尔类);

抗心绞痛药:硝酸酯类、钙通道阻滞剂;

抗高血压药:血管紧张素转换酶抑制剂(普利类)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类);

调节血脂药:HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)和苯氧乙酸类(贝特类)。

一、抗心律失常药

1.钠通道阻滞剂

根据对钠离子通道阻滞程度的不同,钠通道阻滞剂分ⅠA(适度)、ⅠB(轻度)、ⅠC(重度)三类。

ⅠA类:适度阻滞。代表药物奎尼丁(金鸡纳树皮,抗疟药物奎宁的立体异构体)。

ⅠB类:轻度阻滞。代表药物美西律。以醚键代替利多卡因的酰胺键,更稳定。用药需测定尿pH值,血药浓度监测(TDM)。

ⅠC类:强大阻滞钠离子通道。代表药物普罗帕酮。

2.钾通道阻滞剂

胺碘酮:主要代谢物N-脱乙基胺碘酮,结构中含碘原子,进一步代谢较困难,易积蓄,长期用药导致心律失常。结构与甲状腺素类似,含碘,可影响甲状腺素代谢。

3.β受体拮抗剂

具较好抗心律失常作用,约占所有抗心律失常药物数目的一半。分芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心,是关键药效团。

普萘洛尔:S-异构体作用强,R-异构体作用弱。但临床仍应用外消旋体。肝代谢,肝损害患者慎用。

其他洛尔类:拉贝洛尔(R,R构型为地来洛尔)、地来洛尔(不产生体位性高血压,有肝脏毒性,撤市)。

二、抗心绞痛药

1.硝酸酯类

由醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯,主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性。

硝酸甘油:舌下片通过口腔黏膜迅速吸收,避免首过效应,1-2分钟起效。谷胱甘肽的消耗可导致对本品的快速耐受性。耐受性的发生可能与硝酸酯受体中的巯基被耗竭有关,给予硫化物还原剂(1,4-二巯基-3,3-丁二醇)能迅速反转耐受性。

2.钙通道阻滞剂

(1)1,4-二氢吡啶类:1,4-二氢吡啶环是必需药效团。遇光极不稳定,产生硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物。柚子汁可导致浓度升高。除尼索地平,所有二氢吡啶类药均经历肝首过效应。硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影响)、尼莫地平。

(2)芳烷基胺类:维拉帕米,含手性碳,右旋体作用强。现用外消旋体。代谢物主要为N-脱甲基化合物。

(3)苯硫氮(艹卓)类:地尔硫(艹卓),2个手性碳,具4个立体异构体。临床仅用2S,3S-异构体。地尔硫(艹卓)首过效应强,生物利用度低,存在肝肠循环。

三、抗高血压药

1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂:含巯基、含二羧基和含磷酰基。最主要的副作用是干咳,斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基有关。

卡托普利:含巯基ACE抑制剂的唯一代表,巯基为关键药效团,但会产生皮疹和味觉障碍。

赖诺普利、卡托普利是当前唯二使用的非前药ACE抑制剂。

依那普利、贝那普利、雷米普利:双羧基ACE抑制剂,前体药。

福辛普利:磷酰基的ACE抑制剂,前体药。

2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

含酸性基团(四氮唑环或羧基)的联苯结构。

氯沙坦:四氮唑结构,作用源自原药+代谢产物。

缬沙坦:不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。缬沙坦+氨氯地平,缬沙坦+氢氯噻嗪。

厄贝沙坦:缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。

替米沙坦:半衰期最长(24小时)、分布体积最大。

坎地沙坦酯:与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。前药,活性化合物为坎地沙坦。

四、调节血脂药

1.羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成限速酶,靶点。基本结构:3,5-二羟基羧酸药效团,5位羟基有时会和羧基形成内酯,须经水解后才起效,可视作前药。

他汀类药物的副作用:引起肌肉疼痛或横纹肌溶解,特别是西立伐他汀。

天然及半合成HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀(内酯,前体药)、辛伐他汀(前体药) 、普伐他汀。

全合成他汀类:氟伐他汀(第一个全合成)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

2.苯氧乙酸类药物

主要降低三酰甘油。

氯贝丁酯:结构分芳基和脂肪酸两部分。结构中羧酸或体内水解成羧酸的部分是该类药物具活性的必要结构;

非诺贝特:体内迅速代谢成非诺贝特酸,起降脂作用;

吉非罗齐:非卤代的苯氧戊酸衍生物;

苯扎贝特。

第六节 内分泌系统疾病用药

甾体激素类药:肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素和雄性激素及蛋白同化激素。睾酮的改造方向。

降血糖药:胰岛素分泌促进剂(甲苯磺丁脲、格列和列奈类)、胰岛素增敏剂(双胍和列酮类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(糖/醇);

调节骨代谢与形成药:双膦酸盐类和促钙吸收药。

一、甾体激素类

基本母核:孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

1.肾上腺糖皮质激素

可的松和氢化可的松:天然存在。酯类前药,如醋酸氢化可的松,提高脂溶性,提高药效并延长作用时间。

泼尼松和氢化泼尼松:增加双键,增加与受体的亲和力,改变药动学性质,抗炎活性增大,但不增加钠潴留作用。

6α-和9α-位同时引入氟,可显著增加活性。单纯在9α-引入氟,抗炎活性和钠潴留副作用会同时增加,无实用价值。

地塞米松和倍他米松:目前临床应用最广泛的强效皮质激素。

2.雌激素

雌激素属雌甾烷,天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。 天然雌激素可被肠道微生物降解,口服几乎无效。

雌二醇结构改造的目的:延长作用时间和口服有效。

苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇:雌二醇3位和17β位羟基酯化,得到作用时间长的酯类前药。

炔雌醇:雌二醇的 17α位引入乙炔基,增大空间位阻,提高D环代谢稳定性,口服有效。

尼尔雌醇:可口服的长效雌激素。

3.孕激素

黄体酮是天然孕激素。口服后被肝脏迅速代谢失活,所以只能肌内注射油剂或使用栓剂。

6位引入双键、卤素或甲基及17位酯化,立体障碍可使代谢受阻,延长半衰期,得到可口服的醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。

睾酮结构改造,引入17α-乙炔基,并去除19-CH3,得到炔诺酮,为可口服的孕激素。

炔诺酮18位延长一个甲基得到炔诺孕酮,活性增强,右旋体无效,左旋体具活性,称左炔诺孕酮。

4.雄性激素及蛋白同化激素

天然雄激素有睾酮和雄烯二酮,睾酮作用强。雄烯二酮活性远低于睾酮,但可转化为睾酮,系睾酮的体内贮存形式。

睾酮修饰目的:增加作用时间或可口服。

丙酸睾酮:睾酮的17-OH丙酸酯化,前药,作用时间延长。

甲睾酮:睾酮17α位引入甲基,增大位阻,可口服。

蛋白同化激素:雄性激素结构修饰的产物。

睾酮修饰目的:降低雄性激素作用,提高蛋白同化作用。如苯丙酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇。

二、降血糖药

4类:胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂。

1.胰岛素分泌促进剂

(1)磺酰脲类胰岛素分泌促进剂,苯磺酰脲结构

甲苯磺丁脲(最早)、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、长效降糖)。

(2)非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂,称“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

2.胰岛素增敏剂

双胍类及噻唑烷二酮类。

(1)双胍类胰岛素增敏剂

二甲双胍:强碱性、几乎全部以原形由尿排出。肾功能减退时引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

(2)噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

具噻唑烷二酮结构,罗格列酮和吡格列酮。

3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

单糖或多糖类似物,阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

三、调节骨代谢与形成药物

1.双膦酸盐类

焦磷酸盐类似物,临床多为单钠和二钠盐。

双膦酸盐口服吸收较差,食物会减少药物吸收。

药物不在体内代谢,以原形从尿液排出。

依替膦酸二钠:具双向作用,小剂量(每日5mg/kg)抑制骨吸收,大剂量(20mg/kg)抑制骨矿化和骨形成。

阿仑膦酸钠:氨基双膦酸盐,不良反应有消化道症状。

利塞膦酸钠:主要用于防治绝经后骨质疏松症。

2.促进钙吸收药物

维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化,先在肝脏转化为骨化二醇,再经肾脏代谢为骨化三醇,才具活性。

老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失,无法将维生素D3活化。故老年人应使用骨化三醇。

注:骨化二醇和阿法骨化醇不同。

第七节 抗菌药物

抗生素类药:β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类和其他类)、氨基糖苷类(耳毒性)、大环内酯类(阿奇霉素)、四环素类(金四土,环素类);

合成抗菌药:喹诺酮类(沙星类)、磺胺类(磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧苄啶)、抗结核分枝杆菌类(异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和抗真菌类(咪唑类和三唑类)。

一、抗生素类抗菌药

β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类。

1.β-内酰胺类抗菌药物

分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环(发挥生物活性的必需基团)。分青霉素类(四氢噻唑环)、头孢菌素类(氢化噻嗪环)和单环β-内酰胺类。

(1)青霉素类:四元β-内酰胺环与四氢噻唑环骈合。

杂质蛋白及青霉噻唑高聚物是其过敏源。

青霉噻唑基是青霉素类药物的特有结构,交叉过敏反应。

青霉素:不耐酸、不能口服、抗菌谱窄、不耐酶;半合成:耐酸、可口服的青霉素、广谱青霉素、耐酶的青霉素。

非奈西林(耐酸且可口服)、苯唑西林(体积大,耐青霉素酶。对酸稳定,可口服)、氨苄西林(具抗革兰阴性菌活性,可口服的广谱抗生素,但生物利用度低)、阿莫西林(羟氨苄西林,引入羟基,提高口服生物利用度);哌拉西林和美洛西林具抗假单胞菌活性。

氨苄西林和阿莫西林水溶液若含磷酸盐、山梨醇、硫酸锌、二乙醇胺,会发生分子内成环反应,生成2,5-吡嗪二酮。

(2)头孢菌素类:β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合。四元环并六元环稠环体系,分子内张力较小,稳定性高于青霉素。

第一代头孢菌素:耐青霉素酶,但不耐β-内酰胺酶。包括可口服的头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢唑林(全身分布广,能透入胸水)。

第二代头孢菌素:对多数β-内酰胺酶稳定,抗菌谱较第一代广,对革兰阴性菌作用较第一代强,但抗革兰阳性菌的作用则较第一代低。包括头孢克洛(口服)、头孢呋辛(不口服)和头孢呋辛酯(可口服的前药)。

第三代头孢菌素:抗菌谱更广,对革兰阴性菌的活性强,但对革兰阳性菌的活性比第一代差,部分药物抗铜绿假单胞菌活性较强。包括头孢哌酮(对铜绿假单胞菌的作用较强)、头孢曲松(非线性剂量依赖性药动学性质,可通过脑膜,在脑脊液中达到治疗浓度)。

第四代头孢菌素:3位引入季铵基团,例如头孢匹罗和头孢吡肟。季铵基团含有正电荷,能迅速穿透细菌的细胞壁,对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌产生高度活性。对β-内酰胺酶稳定,穿透力强。

(3)其他类

氧青霉烷类:克拉维酸,“自杀性”酶抑制剂。克拉维酸可使阿莫西林增效130倍,使头孢菌素类增效2-8倍。

青霉烷砜类:舒巴坦、舒他西林(氨苄西林+舒巴坦(1:1),以次甲基相连形成双酯结构的前体药物)、他唑巴坦(抑酶谱和活性强于克拉维酸和舒巴坦)。

碳青霉烯类:亚胺培南(常与肾肽酶抑制剂西司他丁钠合并使用)、西司他丁(肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏)、美罗培南(对肾脱氢肽酶稳定,使用时不需并用酶抑制剂)。

单环β-内酰胺类:氨曲南。

2.氨基糖苷类抗菌药物

由氨基糖(单糖或双糖)与氨基醇形成的苷。有肾脏毒性和第八对脑神经损害,引起不可逆耳聋,尤其对儿童毒性更大。细菌产生钝化酶(磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶),而易导致耐药性。

主要有链霉素、卡那霉素(三个组分A、B、C,A组分为主)、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素。

3.大环内酯类抗菌药物

由链霉菌产生的一类显弱碱性的抗生素,结构特征为含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。

主要有红霉素(红色链丝菌产生,包括红霉素A、B和C,酯类前药如配制混悬剂供儿童用的红霉素碳酸乙酯、酸稳定并适于口服的依托红霉素、可使红霉素苦味消失的琥乙红霉素)、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素(肺组织浓度较高)、阿奇霉素(第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素)。

4.四环素类抗菌药物

由放线菌产生以氢化并四苯为基本骨架的一类广谱抗生素。天然四环素类药物有金霉素、土霉素和四环素。四环素类药物脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。

四环素类药物能与金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐,与铁离子形成红色络合物;与铝离子形成黄色络合物。四环素牙。

其他合成药物:多西环素、美他环素、米诺环素。

二、合成抗菌药

1.喹诺酮类抗菌药

特征结构:1,4-二氢-4-氧代喹啉(或氮杂喹啉)-3-羧酸。作用靶点:DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。

典型药物有诺氟沙星(第一个引入氟原子),环丙沙星,左氧氟沙星(药用左旋体,活性高;水溶性好,毒副作用为喹诺酮类抗菌药已上市中的最小者)、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依诺沙星及司帕沙星。

2.磺胺类抗菌药物

基本结构:对氨基苯磺酰胺(必需结构)。

pKa值在6.5-7.0时,抑菌作用最强。

作用靶点是细菌的二氢叶酸合成酶(DHFAS)。

抗菌增效剂甲氧苄啶(TMP)是二氢叶酸还原酶可逆性抑制剂。磺胺类药物和甲氧苄啶共用,可协同抗菌。

磺胺甲噁唑(新诺明,磺胺甲基异噁唑,SMZ)。

SMZ与甲氧苄啶(TMP)按5:1的比例配伍,其抗菌作用可增强数倍至数十倍。

磺胺嘧啶:可制成钠盐和银盐,磺胺嘧啶银盐可预防和治疗重度烧伤的感染。

3.抗结核分枝杆菌药

异烟肼及其腙衍生物:乙酰肼是肝毒性的原因,可致肝坏死。

吡嗪酰胺:烟酰胺的生物电子等排体。

乙胺丁醇:药用右旋体。

4.抗真菌药:唑类药物,五元芳香杂环。

咪唑类(含2个氮)有噻康唑、益康唑、酮康唑(分子含乙酰哌嗪和缩酮结构,可口服的咪唑类抗真菌药物)。

咪唑基可能是引起这类药物易于被代谢的主要原因。

三氮唑类(含3个氮)有氟康唑、伏立康唑(系CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4的抑制剂,药物相互作用发生率高于氟康唑)和伊曲康唑。

第八节 抗病毒药

核苷类抗病毒药:核苷类(夫定类)、开环核苷类(洛韦类);

非核苷类抗病毒药:利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠、奥司他韦。

一、核苷类

1.核苷类抗病毒药物:基于代谢拮抗的原理设计。需在体内转变成三磷酸酯形式发挥作用(共有作用机制)。

包括嘧啶核苷类和嘌呤核苷类。齐多夫定(抗逆转录酶病毒药)、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨。

2.开环核苷类抗病毒药物:阿昔洛韦(开环鸟苷类似物,链中止剂)、更昔洛韦(巨细胞病毒)、喷昔洛韦(更昔洛韦生物电子等排衍生物)、泛昔洛韦(二乙酯,喷昔洛韦前药)。

二、非核苷类

利巴韦林(广谱抗病毒药)、金刚烷胺、金刚乙胺、膦甲酸钠(疱疹病毒)、奥司他韦(流感病毒)。

第九节 抗肿瘤药

直接影响DNA结构和功能:氮芥、乙撑亚胺等4类;

干扰核酸生物合成:嘧啶、嘌呤和叶酸拮抗剂;

抑制蛋白质合成:长春碱和紫杉烷类;

调节体内激素平衡:雌激素调节剂和雄激素拮抗剂;

靶向抗肿瘤药:替尼类;

放疗与化疗的止吐药:司琼类。

一、直接影响DNA结构和功能的药物

烷化剂:能与生物大分子中含丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。

1.氮芥类:β-氯乙胺是关键药效基团。

美法仑:烷基化来自β-氯乙胺,载体为L-苯丙氨酸。

环磷酰胺:体外无效,体内活化成去甲氮芥发挥作用,前药。

异环磷酰胺:前药,须和尿路保护剂美司纳(巯乙磺酸钠)联用,以降低毒性。

2.乙撑亚胺类:塞替派(细胞周期非特异性药物,替哌的前药。可直接注射入膀胱,治疗膀胱癌的首选药。

3.金属配合物抗肿瘤药物

顺铂、卡铂、奥沙利铂(用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株,第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂)。

4.拓扑异构酶抑制剂

(1)作用于拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂:喜树碱(中国特有珙桐科植物喜树中分离的含五个稠和环的内酯生物碱)、羟基喜树碱、伊立替康(属7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的前药)、拓扑替康。

(2)作用于拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂:依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷活性大于依托泊苷,但依托泊苷化疗指数较高。

依托泊苷为小细胞肺癌化疗首选药物。

替尼泊苷脂溶性高,可透过血-脑屏障,为脑瘤首选药物。

依托泊苷磷酸酯:4’位酚羟基上引入磷酸酯,前药,其水溶性得到增加。

二、干扰核酸生物合成的药物(抗代谢药)

抑制肿瘤细胞生存和复制必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。

临床常用嘧啶类、嘌呤类、叶酸类抗代谢药。

1.嘌呤拮抗剂:巯嘌呤、巯鸟嘌呤。

2.嘧啶类抗代谢药:尿嘧啶(治疗实体肿瘤首选的氟尿嘧啶、去氧氟尿苷)和胞嘧啶(阿糖胞苷、吉西他滨(体内代谢成有活性的二磷酸吉西他滨和三磷酸吉西他滨发挥作用)、卡培他滨(5-FU的前体药))。

3.叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤(二氢叶酸还原酶抑制剂,用亚叶酸钙解毒)、亚叶酸钙(叶酸在体内的活化形式,与甲氨蝶呤合用可降低毒性,不降低抗肿瘤活性)和培美曲塞(多靶点抑制作用的抗肿瘤药物,用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤)。

三、抑制蛋白质合成与功能的药物(干扰有丝分裂药物)

长春碱类抗肿瘤药:主要有长春碱(夹竹桃科植物长春花提取的生物碱)、长春新碱(疗效超长春碱,且无交叉耐药性,对光敏感)、长春地辛(长春酰胺)、长春瑞滨。

紫杉烷类:紫杉醇(来自红豆杉树皮,二萜类化合物,治疗卵巢癌及乳腺癌的有效药物)和多西他赛。

四、调节体内激素平衡的药物

1.雌激素调节剂:雌激素调节药物和芳构酶抑制剂。

(1)雌激素调节药物

他莫昔芬(药用顺式异构体)、托瑞米芬。

(2)芳构酶抑制剂

氨鲁米特、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑。

2.雄激素拮抗剂

氟他胺:非甾体类抗雄激素药物,除具抗雄激素作用外,无任何激素样作用。

五、靶向抗肿瘤药

酪氨酸激酶抑制剂,替尼类。

六、放疗与化疗的止吐药

拮抗5-HT3受体,司琼类。

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