主管中药师考试专业实践能力复习要点：药物代谢酶

　　药物代谢酶

　　关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

　　细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%～2%，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种，包括β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如，白种人PM发生率为5%～10%，而中国人仅为1%左右。相反，中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，频率在中国人中间高达58%。卡维洛尔是临床常用的α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为119.2±26.9L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的AUC为104.04±19.95ng?hr/mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4ng?hr/mL。这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。

　　CYP2C19亦是多态性表达的P450酶，人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%，白种人小于1%。CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性，等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。我们的研究发现，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代谢依赖于CYP2C19 的基因型，EM和PM对药物的处置有显著差异。有研究证实奥美拉唑的药代动力学和药效学与CYP2C19的基因多态性存在着相关性。具有 CYP2C19*2和CYP2C19*3变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。具有单个变异等位基因或具有 2个野生等位基因的病人，也较那些纯合子变异的病人需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基因剂量效应的规律。

　　CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突变型的个体对于化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的发生率，认为与野生型增加导致DNA损伤的反应中间物的产生有关。

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